KhannaS,RaffalsLE.ThMicrobiominCrohnsDisas:RolinPathognsisandRolofMicrobiomRplacmntThrapis.GastrontrolClinNorthAm.Sp;46(3):-.

下篇

克罗恩病中的微生物群：

微生物替代疗法的疗效

▌克罗恩病中的微生物修复疗法

由于微生物群的干扰与克罗恩病有关，可以想到微生物修复疗法可用于治疗克罗恩病。在克罗恩病患者中，了解保护性细菌和炎性细菌的组成差异及其下游代谢功能可能有助于发现微生物治疗靶点。众所周知，抗生素对克罗恩病患者（治疗脓肿和瘘管）的作用有限，这表明广谱非靶向微生物破坏的方法可能没有用。此外，益生菌的临床最低成功率表明，单个或多个非靶向益生菌菌株可能对肠道微生物群的可持续或甚至实质性改变没有帮助，从而无法导致有意义的临床成功。这些发现可能是由外来益生菌引起的，这种益生菌可能无法在肠内定殖，并且由于与本土微生物群的相互作用而被迅速清除。

粪菌移植（FMT）是涉及微生物组成改变的疾病的潜在新兴治疗选择。一个主要的例子是，患有复发性艰难梭菌感染（CDI）的患者，在一些临床病例和临床试验中FMT的治愈率超过90％。然而，CDI的特征是继发于抗生素暴露诱导的肠道微生物群缺陷，这可以通过整个肠微生物移植来纠正。高成功率的部分原因是缺乏潜在的诱因（大多数情况下为抗生素暴露）。与其他自身免疫疾病一样，克罗恩病具有更复杂的发病机制，涉及宿主遗传学和宿主微生物群失调的交互作用。FMT在克罗恩病中的应用目标是纠正生态失调，恢复宿主免疫系统与微生物群之间的正常作用。然而，潜在的遗传倾向仍然存在，这可能使得FMT在克罗恩病中无法取得类似在CDI中的成功。

老鼠模型

在白细胞介素-10基因敲除小鼠的模型中，回结肠切除术（ICR）导致微生物的功能和分类改变，多样性下降，拟杆菌和梭菌减少。手术后，微生物多样性显着减少，厚壁菌占优势和变形菌扩增。这些小鼠的结肠炎减轻但回肠炎更加严重，伴随着细菌过度生长，易位增加，组织巨噬细胞减少。在FMT后，微生物群分析显示，尽管供体粪便存在显着差异，但在两ICR组多样性持续下降。和对照组及FMT组相比，假移植组乳杆菌、肠球菌、链球菌和葡萄球菌持续增加。在FMT组中，尽管供体粪便中克雷伯氏菌的相对丰度较低，但在移植后，其在所有动物中均扩增。除克雷伯氏菌之外，在FMT动物中也观察到拟杆菌、另枝菌和副杆菌的增加。克雷伯氏菌和拟杆菌占相对丰度的大部分。FMT预防了回肠炎，但恢复了结肠炎并导致g-变形菌增多。在结肠中，ICR和假移植与致耐受性树突细胞的募集相关，而FMT控制这些免疫细胞亚群同时增加细胞因子水平。

人类研究

包括FMT在内的微生物修复疗法已被报道用于克罗恩病和溃疡性结肠炎患者，其具有来自力度不足的非盲病例报告或具有不同治疗方案和植入方式的研究的可疑证据。对克罗恩病患者FMT的系统评价显示，克罗恩病综合估计的临床缓解率为60.5％（95％置信区间，28.4％-85.6％），高于溃疡性结肠炎患者（22％（95％置信区间，10.4％-40.8％））。克罗恩病的亚组分析由四项研究组成，并显示出中度异质性（CochranQ，P.5.05;I％）。这一较高的反应率主要是由一项对9名患者的研究所引起的。在该研究中，宏基因组评估显示9名患者中有7名患者有FMT植入证据。克罗恩病活动指数总体上有所改善，9名患者中有7名在2周时缓解，9名未接受额外药物治疗的患者中有5名在6周和12周时缓解。在没有接受移植或微生物群与其供体基本相似的患者中没有观察到或仅有不太显著的改善。一个小的病例分析显示，尽管克罗恩病在FMT后疾病活动没有改善，但生活质量有所提高。FMT的大多数数据是关于溃疡性结肠炎患者的，随机对照试验的数据存在冲突，但汇总数据显示有中等程度的益处。还没有报道FMT治疗克罗恩病的安慰剂对照临床试验结果。

伴有复发性艰难梭菌感染的克罗恩病或溃疡性结肠炎患者经常接受FMT来治疗复发性艰难梭菌感染。这些回顾性研究表明，在IBD患者中，复发性艰难梭菌感染对FMT的反应率低于没有IBD的患者。此外，FMT后报告有25％IBD加重的风险。没有研究显示出一次性FMT对基础IBD管理的益处。

▌克罗恩病中的益生元、益生菌和微生物代谢物

随着对肠道微生物群对宿主免疫应答的影响的了解更加深入，人们需探索操纵微生物群或其功能以调节宿主免疫应答和恢复健康的方法。已经有许多尝试使用益生元和益生菌改造克罗恩病患者的肠道微生物群落，但效果很小。这种明显的功效缺乏可能部分是由于难以施用已知和一致的共生菌制剂或对从实质上改变肠道微生物群所需的益生元剂量的耐受性差。

益生元

益生元促进肠道中有益生菌的生长和定植。纤维是最古老和最常用的益生元之一。一些共生菌发酵不易消化的纤维产生SCFAs，SCFAs是结肠细胞的重要能量来源。在一些IBD研究中已经注意到产SCFA菌的减少，包括克罗恩病中的Facalibactrium、Phascolarctobacrium和氏菌属的减少。Morgan及其同事的研究还发现回肠克罗恩病中丁酸和丙酸代谢基因的减少。尽管高纤维饮食与降低克罗恩病风险有关，但尚无证据证明其在克罗恩病治疗中的作用。

初步数据表明，短链低聚果糖具有快速发酵特征，可以使回肠共生微生物正常化并增加回肠中的管腔内丁酸盐浓度。一项小型非盲研究纳入了10例活动性回结肠克罗恩病患者，每天给予患者15克低聚果糖（菊粉），持续3周。治疗使得疾病活动显著减少，粪便双歧杆菌浓度增加。然而，一项有充分力度、随机、双盲的安慰剂对照研究显示，尽管存在影响树突细胞功能的证据，但并未发现低聚果糖对活动性克罗恩病的临床益处。目前没有令人信服的证据支持使用益生元治疗活动性克罗恩病。需要进一步的研究来探讨益生元是否可以作为辅助治疗或帮助维持缓解。

益生菌

鉴于对生态失调与克罗恩病之间关系的理解，从逻辑上来说，益生菌菌株的施用可以使微生物群落多样化，并帮助改造微生物群落获得更有益的平衡，从而改善疾病活动。大多数检验益生菌在克罗恩病中的作用的研究旨在测试维持缓解的疗效。研究很少，通常是非盲的，并且持续时间和终点各不相同。检验的益生菌包括鼠李糖乳杆菌GG、约氏乳酸杆菌、大肠杆菌Nissl和鲍氏酵母菌。一些研究包括益生菌和益生元的组合。一项非盲、无对照试验包括了10名患有活动性疾病的患者，给予含有短双歧杆菌、长双歧杆菌和干酪乳杆菌的益生菌和益生元（车前子）。虽然7名患者报告症状改善，但只有2名患者逐渐减少皮质类固醇治疗。Std及其同事进行的另一项更大规模的研究，将35例患有活动性克罗恩病的患者随机分配至长双歧杆菌和菊粉/低聚果糖生长基质组或安慰剂组。所有患者继续进行常规治疗，随访6个月。虽然有大量患者失访，但在完成研究的患者中，治疗组中有62％（13/8）处于缓解期，而安慰剂组为45％（11/5）。尽管受到高失访率的限制，该研究确实引发了合益素是否在活动性克罗恩病中起一定作用的问题。

年的一项系统评价研究了益生菌在克罗恩病中诱导缓解的功效。只有一项小型研究（n=11）符合纳入标准，并且未显示出显著效果。最近对IBD益生菌治疗的荟萃分析和系统评价也发现，益生菌在克罗恩病的诱导和维持缓解方面无效。这些评论进一步支持了缺乏益生菌在克罗恩病中疗效的数据。

微生物代谢物

尽管对于克罗恩病没有明确有效的益生菌菌株或益生元，但人们仍然希望能够发现如何最好地配制和施用微生物治疗剂。随着对肠道微生物群的功能及其与宿主免疫系统的关系的了解越来越多，该领域将继续发展。微生物代谢物的鉴定是微生物治疗中的新兴领域。微生物代谢物是由微生物群落产生的生物活性分子，可以维持胃肠道的健康。结合进展的宏基因组学和代谢组学的系统生物学方法可以鉴定具有恢复肠道微生物群落健康功能潜力的关键代谢途径和生物活性微生物代谢物。

▌克罗恩病的微生物修复疗法：问题多于答案

克罗恩病的微生物修复疗法应仅在研究环境下进行，并使用向食品和药物管理局申请的调查药物。由于克罗恩病中的微生物生态失调可能是潜在炎症的致病因素和结果，微生物修复疗法在年仍然是一项重大挑战。干扰微生物群的确切性质尚未完全理解，也无法区分是失调导致的疾病发作还是由炎症引起的失调。当潜在的炎症引发克罗恩病时，管腔微生物群会发生变化。这种变化反过来导致异常的宿主-微生物群相互作用，这可能会加重潜在的疾病。可以想象，炎症和生态失调的恶性循环可能通过控制潜在的炎症或通过微生物修复疗法调节宿主微生物群来打破。

在使用或检测克罗恩病的微生物修复疗法之前，有几个注意事项。对于IBD患者，正在进行微生物修复疗法的临床试验。与CDI不同的是，在CDI中似乎没有供体或受体效应，没有粪便制备对FMT成功率的影响，而克罗恩病更复杂，患者的微生物修复疗法的功效和潜在安全性可能受到供体选择、克罗恩病状态、患者准备、粪便处理和移植方法的影响。此外，迫切需要确定克罗恩病中这些疗法的终点和随访（图1见原文）。

FMT治疗克罗恩病时注意供体筛查以最大限度地降低FMT的安全风险。这些包括完整的病史来排除微生物群相关疾病，例如肥胖、代谢综合征、焦虑、抑郁、慢性腹泻病、近期住院和抗生素暴露。此外，应仔细筛查捐献者的行为（例如纹身，药物滥用），避免有传染病风险的捐赠者，同时进行传染病的全面血液和粪便检测。针对克罗恩病的供体考虑可能包括评估微生物丰富度、普拉梭菌浓度以及对SCFA的产生。需要更多的研究来了解相关和无关供体之间的差异，并且由于对该患者群体中宿主-微生物群的理解得到了扩展，并探索了稳定的方式有意义的改变宿主微生物群以潜在地改变疾病过程，可能有机会在克罗恩病的FMT中的匹配供体-受体或确定微生物聚集体（图1见原文）。

克罗恩病患者接受FMT的考虑因素包括FMT前肠道特异性抗生素（如口服万古霉素）给药益处或缺乏益处的判定、肠道准备以及FMT前克罗恩病药物的变化。需要仔细选择FMT的疾病范围和严重程度。另外，需要研究这些患者FMT的时间和目标（维持患者的缓解或试图在持续疾病发作的患者中诱导缓解）。同时需要更多的研究来确定FMT应该作为独立治疗还是作为持续治疗的辅助手段（图1见原文）。

关于粪便捐赠和处理的考虑包括捐赠的地点、粪便处理温度，以及用于处理和储存粪便的需氧或厌氧环境的选择。用于粪便处理的稀释剂、保持加工产品稳定性的时间和最佳温度仍然是未知的。此外，一些人提倡在对供体进行二次筛选前禁止粪便制品。新鲜与冷冻粪便在CDI中未见不同作用，但可能在克罗恩病中有影响。其他问题包括粪便治疗以消除营养体和病原体，并可能在这些患者中使用纯化的孢子形式进行FMT（图1见原文）。

参加FMT试验的克罗恩病患者需要密切随访。直接

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