质子泵抑制剂在内镜黏膜下剥离术所致胃出血中应用研究

魏润杰于岩波左秀丽李延青(医院)

中华医学杂志,

,96(36):-.DOI:10./cma.j.issn.-..36.

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近年来，内镜黏膜下剥离术(ESD)在癌前病变、早癌等胃黏膜病变中的应用愈发广泛，并以其切除范围较大、病理标本完整、局部复发率低等优势逐渐成为微创手术的标准方法。然而，ESD手术创面大，深度可达黏膜下层甚至固有肌层，导致出血、穿孔等并发症的概率率也相对增加。抑酸治疗在ESD所致胃出血防治中的地位已经毋庸置疑，其中质子泵抑制剂(PPI)的疗效也得到了大量临床研究的证实和认可。本文将对此进行进一步深入探讨。

一、胃ESD术后出血的危险因素

ESD术后出血指术后4周内出现呕血、黑便或血便，血红蛋白下降20g/L及以上，或伴血流动力学不稳定，需再次行内镜下止血和(或)输血治疗，其发生率为0.5%～15.6%[1]。既往许多研究者通过多因素与单因素分析，试图寻找ESD术后出血的相关危险因素。Mannn等[2]对例患者、处病变的多因素进行了分析，发现病变大小是术后出血的危险因素。冯秀雪等[3]发现术后出血的唯一危险因素为病变≥5cm。另外，张轶群等[4]对例患者的研究发现，ESD术后迟发性出血与病变部位密切相关，胃下1/3出血发生率显著高于胃中上部。Yoshizawa等[5]发现96例HP阳性的患者人工溃疡的愈合速度仅与病变位置有关，而与切除面积、幽门螺杆菌(HP)杀菌时机、CYP2C19基因型关系不明显。此外，Matsumura等[6]以5d为界，将ESD术后出血分为早期和晚期，二者的危险因素并不相同，前者为病变直径超过4cm，后者则是肝素替代治疗及慢性肾脏疾病，而低剂量阿司匹林的影响未见显著差异。总之，所有危险因素中，以切除范围、病变位置与迟发性出血相关性最高，而抗凝药物及HP感染等其他因素的作用并不明显。

二、人工溃疡(artificialulcr)的形成和修复机制

不同于消化性溃疡的是，人工溃疡拥有独特的自身特点：(1)创面较深：患者多因胃早癌而接受ESD术，创面深度可达黏膜下层甚至固有肌层，溃疡部位的血管可在各种理化因素的作用下破裂出血；(2)发生部位不典型：人工溃疡部位取决于病变所在位置，可发生于泌酸较少的胃底、胃体上部等区域；(3)炎症反应局限：由于短时间内形成，人工溃疡炎性反应较轻，但出血及穿孔的风险增加[7,8]。因此，促进ESD术后人工溃疡的修复是预防术后胃出血的首要处理措施。

溃疡修复和愈合过程受到各种机制的调节。修复一般自溃疡边缘正常黏膜开始，通过细胞再生、肉芽组织及新生血管的形成，重建上皮和腺体结构。其中最重要的影响因素为胃内pH值和黏膜血流灌注[8,9]。首先，血小板聚集、凝血及纤溶过程均与胃内pH值密切相关。研究表明，pH5.4时，血小板的活化、聚集和凝血过程即停止；当pH5.0时，胃蛋白酶原活化成为胃蛋白酶，可致纤维蛋白凝块的溶解，从而诱发出血[10]。故将胃内pH值提升至6以上并予以维持，可有效启动凝血机制，稳定血栓，预防迟发性出血[9]。其次，充分的血流灌注可以加速溃疡愈合。而黏膜下层丰富的小血管本身即可受到胃酸和胃蛋白酶的腐蚀而发生出血。这也说明了抑酸治疗的必要性。

三、抑酸治疗现状

目前临床上用于预防和治疗ESD所致胃出血的药物包括抑酸药、抗酸药及黏膜保护剂等。其中抑酸药包括PPI和H2受体拮抗剂(H2RA)两大类。许多研究均证实了PPI强大的抑酸效果。例如Yang等[11]纳入了—年的6项临床研究、例患者进行荟萃分析，发现PPI对于迟发性出血的预防效果优于H2RA。因为PPI可直接作用于壁细胞的H＋/K＋-ATP酶，通过不可逆的结合使抑酸效果更为有效和持久。尽管H2RA可能花费较少，但其治疗效果无法超越PPI。因此PPI也成为ESD术后预防胃出血和促进人工溃疡愈合的临床首选药物[1,12]。然而，现有研究在PPI的使用时机和疗程方面存在一定的分歧。

1PPI术前应用：

胃内pH值对预防出血的重要性前文已述。虽然PPI可有效升高胃内pH值，但其完全达到最大效能需要约5d的时间[13,14]。Saitoh等[15]发现，对于奥美拉唑(20mg/d)来说，胃内24hpH3的时间在给药的第1、2、3天分别为13.6%、35.3%、62.8%。在此基础上，Bag等[16]进行了一项前瞻性随机双盲对照试验，在ESD术前5d内，试验组给予雷贝拉唑20mg(2次/d)，对照组给予安慰剂；两组患者术前2h及术后当日各给予静脉泮托拉唑40mg，后改为口服雷贝拉唑20mg(1次/d)；结果发现两组患者的迟发性出血率、人工溃疡愈合率和胃内pH值水平比例均无显著差异。这种情况发生的原因可能有二：一是创面直径较小时，出血的风险也较小，术前使用PPI的益处不明显；而创面直径较大时，出血的风险明显增加，掩盖了术前使用PPI的益处。二是现有的关于术前使用PPI的高质量研究较少，样本量亦有限，这需要更多设计严谨的大样本、多中心临床研究来予以证实。所以目前大多数研究均建议自手术当天起静脉应用PPI即可。

2PPI应用的剂量及疗程：

PPI使用的最佳剂量和疗程目前并无统一意见。一般推荐手术当天起静脉应用PPI，2～3d后改为口服标准剂量PPI，疗程4～8周；伴有迟发性出血高危因素的患者多建议采用8周疗程，并可酌情增加用量、延长疗程或加用胃黏膜保护剂等[1]。

Choi等[17]将例接受ESD的患者随机分配至2个治疗组，持续给药组在术前1h静脉注射泮托拉唑80mg，而后以8mg/h的速度持续给药，维持72h；间断给药组在术前1h静脉注射泮托拉唑40mg，而后每12小时给药40mg，维持72h。后两组每日均改为口服泮托拉唑40mg或其他PPI标准剂量，共使用8周。结果发现两组延迟出血率及高风险溃疡的形成率并无明显差异。这可能意味着间断静脉应用PPI标准剂量已足够有效地预防出血，降低医疗费用的同时可减少患者的不便。当然，术中仔细处理裸露血管、术后短期内复查胃镜并对创面进行及时处理等措施对预防延迟出血非常重要，而PPI剂量的调整也需要更多大样本临床研究来予以证实。

针对PPI疗程的临床研究众多。Goto等[18]对10家大型医疗中心的例接受胃ESD的患者进行回顾性分析显示，医院都使用了PPI，其中使用疗程为8周、4周、2医院分别有6家、3家、1家，中位疗程为56d，医院的术后出血率并无明显差异。Kajiura等[19]的回顾性分析发现口服奥美拉唑1周即可有效治疗人工溃疡，但这尚需大样本前瞻性试验的证实。L等[20]先是回顾分析了例患者的临床资料，发现不全愈合与PPI疗程不足8周及术后溃疡直径≥4cm密切相关；据此研究者将例ESD术后溃疡直径≥4cm的患者随机分为2组，分别口服兰索拉唑30mg(1次/d)8周和4周，结果显示前者的溃疡完全愈合率显著高于后者(83.3%与42.6%，P0.01)。Park等[21]也发现，兰索拉唑(30mg/d)分别应用8周和4周时，溃疡分期、溃疡缩小比例、迟发出血率差异均无统计学意义。总之，为了促进人工溃疡的愈合，防治术后出血，PPI的临床疗程制定应首先考虑创面的范围大小，溃疡较大者采用8周疗程较安全，而溃疡较小者可酌情缩短疗程。

3PPI联合胃黏膜保护剂：

近年来许多研究表明，PPI与胃黏膜保护剂(如瑞巴派特、替普瑞酮、铝碳酸镁等)联合应用，可使ESD术后人工溃疡愈合质量提升，减少术后出血。Shin等[22]在ESD术后第1、2天给予例患者静脉泮托拉唑40mg，自第3天开始，试验组口服泮托拉唑40mg(1次/d)加瑞巴派特mg(3次/d)，对照组仅口服泮托拉唑40mg(1次/d)，服药4周后复查胃镜，若溃疡未愈合则术后8周时再次复查；结果示试验组溃疡的4周愈合率显著提高(94.9%与89.9%)，且愈合质量更优。Fujiwara等[23]发现瑞巴派特联合雷贝拉唑可明显增加人工溃疡的愈合率，对严重萎缩性胃炎的患者来说尤其有效。而李海燕等[9]则发现替普瑞酮能有效促进ESD术后溃疡的早期愈合。总之，联合黏膜保护剂可酌情应用于出血高危患者。

综上所述，PPI通过强大的抑酸效应，升高胃内pH值，有效促进ESD术后人工溃疡的愈合，防治术后迟发性胃出血。现有指南及专家意见所推荐的标准剂量及疗程能够保证临床有效率及安全性，可根据患者具体情况予以个体化调整，例如，若患者人工溃疡面积较大或具有其他可能导致迟发性胃出血的危险因素，可增加PPI剂量、延长使用疗程或加用胃黏膜保护剂等；反之可适当缩短疗程，减少医疗费用，减轻患者负担。另外，笔者也希望更多高质量、大样本的双盲RCT得以开展，为未来精准的临床指南的制定作出指导。

参考文献（略）

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